瑞金医院发现肾上腺肿瘤致病基因与机制 库欣综合征元凶竟是“明星基因”

 

　　肥胖、痤疮、发际线下移……这些被认为是肥胖或者内分泌失调的症状，其实是一种被称为库欣综合征的病。而这一临床上难以根治的疾病将有望被攻克。

 

　　最近，上海交大医学院附属瑞金医院和华大基因研究院合作，在肾上腺库欣综合征的致病基因与机制上有了重要发现：PRKACA基因上的L205R热点突变，与肾上腺皮质腺瘤的发生密切相关。这个最新研究成果在线发表于4月3日的《科学》杂志。

 

　　这一基因正是此前各国科学家研究的热门基因。在科研人员看来，如今首次发现这一“明星基因”与肾上腺库欣综合征的关系，将对下一步的诊断方法改进、相关药物研发等有增速意义。

 

　　●极易被误认为肥胖类疾病

 

　　本次研究通讯作者之一、瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授介绍，肾上腺库欣综合征，主要是由于肾上腺皮质肿瘤和增生引发的皮质醇过量分泌导致，包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质结节样增生及肾上腺皮质嗜酸细胞瘤等。它多发于20-45岁，其中成人多于儿童，女性多于男性，男女比例约为1誜3-1誜8。

 

　　由于国内没有对肾上腺库欣综合征的相关流行病学调查，目前发病数据不明，但医生根据临床观察，其发病率应该不会太高，可是有一定的“隐秘性”——由于医生、患者对它的认识都不足，因此误诊风险很大。

 

　　医生提醒，这类患者在临床上有一些常见特征，包括向心性肥胖、满月脸、水牛背、多毛、发际线下移、痤疮等。如果体重在短时间内飙升，有必要考虑是否为库欣综合征，因为它的治疗策略与减肥策略是不同的。

 

　　瑞金医院内分泌科、泌尿外科等多学科群对肾上腺库欣综合征等相关疾病已有60年左右的临床诊治经验，目前为我国最大的诊治中心之一。“我们已经发现，库欣综合征可以导致糖脂代谢紊乱、蛋白质代谢障碍、高血压、性功能减退、电解质失衡等一系列代谢异常。但目前这类肾上腺疾病的遗传原因、发生机制、诊疗手段仍有大量问题亟待解决。”本次研究通讯作者之一、瑞金医院副院长宁光教授称。

 

　　●致病基因的发现有助于根治疾患

 

　　此前，临床上对肾上腺库欣综合征的主要治疗手段是借助外科手术，但由于致病机制不明，难以治“根”，疾病可能“卷土重来”。如今发现了致病基因，意味着今后的治疗方法也将彻底改变，科研人员可以通过研究“对付”这个治病基因的药物来治疗疾患。

 

　　本次研究中，借助上海市内分泌肿瘤重点实验室完善的内分泌肿瘤样本库，科研人员终于有了重要发现：他们在69.2%的良性肾上腺皮质腺瘤中发现了PRKACA基因的L205R热点突变，并发现了DOT1L、CLASP2等基因在其他类型标本中存在重复突变，描绘了肾上腺皮质肿瘤的整体突变图谱。

 

　　“针对L205R突变的产生机制以及激素或环境触动因素展开研究，将有可能为预防库欣综合征提供一些重要的线索。”宁光称，肾上腺皮质肿瘤和库欣综合征是内分泌代谢疾病中非常重要的一类疾病，本项研究揭示了肾上腺肿瘤中多个亚型的关键致病基因，并通过结构和分子生物学技术系统分析了PRKACA基因L205R突变的功能，为肾上腺库欣综合征未来诊疗技术的发展提供了基础。

 

　　该研究第一作者曹亚南博士说，“PRKACA基因是知名基因，是一个重要的蛋白激酶，全球许多实验室都有研究，已有一些针对它的靶向药物。如今，我们首次发现它对肾上腺库欣综合征的发生有重要作用，相关药物治疗方案的研发或许不会像一些冷门基因那么漫长，患者可能在更短时间内获得治疗新方案。”

 

　　（来源：文汇报 作者：唐闻佳）